药物热（drug fever）

药物热（drug fever，DF）是患者因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是一种临床常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），但易被忽视，由此导致的不恰当诊断和治疗，不仅增加患者身心痛苦和经济负担，还造成医疗资源的浪费。

DF的临床特点

DF可定义为一种以发热与给药相一致、停药后发热消失为特征，且经过仔细检查后未发现其他病因的发热反应，住院患者药品不良反应发生率约为10% ~ 15%，其中DF的发生率为3% ~ 5%。

DF可发生在治疗过程的任意时间，最短仅1 min，最长为给药后75 d，平均发生时间为用药后7 ~ 10 d。

不同种类药物间差别明显，如抗菌药物致DF的中位发生时间为6 d，平均7.8 d，而抗肿瘤药物致DF的中位发生时间为0.5 d，平均6 d。

DF可表现为稽留热、弛张热、间歇热、消耗热，体温在37.2 ~ 42.8 ℃，其中38.9 ~ 40.0 ℃较为普遍。

相对心动过缓是DF的一种临床表现，即当体温增高时，心率不随体温的增高而加快。

当患者出现心动过缓，体温达到38.9 ℃，并排除窦房结疾病和药物的影响后，可考虑为DF。

DF无特异性诊断指标，研究发现22%患者出现白细胞增多，22%患者出现嗜酸性粒细胞增多。

女性和老年人是DF的高危人群，尤其是使用抗菌药物时，但关于DF的易感人群尚未达成共识，且青年人抗菌药物致DF的发生率也逐年升高。因此，当患者发热原因不能用其他病因解释时应考虑DF可能。

我国ADR因果关系评价方法及其协调性

我国新药临床试验期间的安全性监测主要根据《药物临床试验质量管理规范》及《药品注册管理办法》来执行。

可是，以上 2 部法规均没有提供ADR因果关系评价的执行标准。

1994 年国家药品不良反应监测中心制定了ADR因果关系判断标准及方法，在要求填报的《药物不良反应/事件报告表》中，将不良事件(adverse event，AE)与试验药物的关系分为 5 个等级:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定，但没有提供具体的操作说明。

2020 年广东省药学会发布的《药物临床试验安全评价·广东共识》中提出七分类法，包括肯定相关、很可能相关、可能相关、可疑、不相关、待评价和无法判断。

针对新药研发过程中申办方后台数据统计的需要，还有ADR因果关系二分法即相关、不相关。

可见，上市前ADR因果关系评价标准及其操作细节尚需完善，不同法规以及专业学会之间针对ADR因果关系评价的协调性也有待加强。

我国现行的上市后 ADR因果关系评价方法与WHO 乌普萨拉监测中心(WHO-UMC)评定法基本一致。

根据条件的满足情况将关联性评价分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价、无法评价 6 个分类。

2018 年国家药品监督管理局（NMPA ）发布了《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，其后针对持有人直报要求，制定了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》和《上市许可持有人药品不良反应报告表(试行)》。

在该指导原则和报告表填写说明中，也明确指出采用 WHO 相关指导原则，规定了上述 6 分类法，但均缺乏操作细节的指导。

DF可疑药物筛查

几乎所有药物都有引发DF的可能，文献报道可导致DF的药物种类广泛，其中抗菌药物相关报道最多，涉及药物有两性霉素B、万古霉素、米诺环素、红霉素、青霉素类（氨苄西林、哌拉西林等）、头孢菌素类（头孢唑林、头孢他啶等）等。

刘博等发现422例DF中，抗菌药物DF占32.07%。

有研究显示头孢菌素类、青霉素类和糖肽类致DF最常见。

法国国家药物警戒数据库的队列研究也表明，β-内酰胺类、三代头孢菌素、氨基糖苷类、糖肽类、抗结核药物与DF的发生显著相关。

与其他发热相比，DF的主要特征是一旦停止给药，发热将消失。

可疑DF患者应首先停用可疑药物。

如热度不高或症状较轻，可不给予特殊处理，体温可自行恢复正常；

如热度较高或伴有其他症状，应给予物理降温、补液、抗组胺药物、解热镇痛药、糖皮质激素等对症支持治疗。

由于DF没有明确的诊断标准，在临床中常被误诊。掌握DF常见可疑药物及高危因素，对于缩短患者住院时间、减轻患者痛苦、降低医疗费用、评价医疗质量及成本效益分析均具有重要意义。

参考文献：

[1]王东晓,莫昕莹,管希周,马琳. 1例抗菌药物相关药物热患者的药学监护[J]. 中国药物应用与监测,2022,01:27-29+46.

[2]黄仟,温泽淮. 倡议建立协调统一的药物不良反应因果关系评价标准[J]. 中国新药杂志,2021,12:1132-1136.

点击阅读原文，看更多干货。